El cut-off es un valor de gran importancia: cualquier resultado por encima de este umbral se volverá a controlar. Influido por numerosos factores, lo ideal sería que su definición fuera específica de cada laboratorio. En este artículo, ZenTech comparte algunas pistas para guiar su elección.
En el diagnóstico neonatal, el cut-off es un valor o una concentración de gran importancia: cualquier resultado por encima de este umbral se volverá a controlar. Influido por numerosos factores, lo ideal sería que su definición fuera específica de cada laboratorio. En este artículo, ZenTech comparte algunas pistas para guiar su elección.
En medicina, el cut-off se puede definir, en general, como un umbral que discrimina los pacientes enfermos de los sanos. En el caso del diagnóstico en neonatos, representa una solución intermedia: evitar los falsos negativos y limitar los falsos positivos.
Los fabricantes proponen un valor umbral en sus modos de empleo pero no se puede adaptar a la práctica... Peso, edad gestacional, etnia, método de muestreo... Los factores que influyen en el cut-off pueden ser muy numerosos.
Este artículo pretende desmitificar este umbral y compartir las observaciones de un laboratorio de Bélgica, el laboratorio de Bioquímica Genética Humana del CHU, de Lieja.
El cut-off: una función única para múltiples enfoques
El leitmotiv del diagnóstico en neonatos es idéntico para todas las enfermedades: identificar los bebés enfermos y evitar la inclusión de los niños sanos. Un umbral de riesgo de enfermedad, el cut-off, permite diferenciarlos. Existen dos grandes métodos para definirlo:
- Basado en las publicaciones científicas (regional o mundial)
- Sobre bases científicas, como un porcentaje o un múltiplo de la mediana
Después, estos métodos se pueden concretar: definición de cut-offs por franjas de edad, consideración multivariante de un parámetro (incluida la edad gestacional), etc.
En todos los casos la asociación APHL (Association of Public Health Laboratories) recomienda a todos los laboratorios que determinen un cut-off preliminar y que lo validen. Estos consejos están publicados y disponibles en Internet [1].
¿Qué factores influyen en el cut-off?
Estos factores son específicos de cada enfermedad. Una investigación bibliográfica puede ser de utilidad. A continuación, se incluye una lista no exhaustiva ilustrada con ejemplos de las publicaciones.
Método de diagnóstico
El cut-off del diagnóstico neonatal de la fenilcetonuria (PKU) puede diferir según el método utilizado. El consenso latinoamericano recomienda los valores siguientes [2]:
- 2,0 a 2,5 mg/dl, para las pruebas enzimáticas en colorimetría o fluorimetría
- 1,0 a 1,5 mg/dl para la espectrometría de masas en tándem
- 3,0 mg/dl para las pruebas de inhibición bacteriana, la técnica menos sensible
Edad gestacional, peso al nacer y edad en el momento del muestreo
Las concentraciones de 17-OHP son mayores en los prematuros y los bebés de poco peso, y disminuyen con la edad. Establecer varios cut-off, por pesos, edad y periodo de tiempo entre el nacimiento y la toma de la muestra, mejora la eficacia diagnóstica de la hiperplasia congénita de las suprarrenales (menos falsos positivos) [3].
El nacimiento prematuro también puede aumentar el riesgo de falsos negativos/positivos de hipotiroidismo congénito (TSH, T4), algunas enfermedades metabólicas, como la fenilcetonuria (PKU) y la enfermedad de la orina con olor a jarabe de arce (MSUD) o la fibrosis quística (FQ) [4 – 6] Así pues, este factor debe ser tenido en cuenta en comparación con el cut-off.
Tipo de muestra
En algunos países, el hipotiroidismo congénito se diagnostica con dos cut-offs, cada uno de ellos específico de cada tipo de extracción de sangre [7]:
- 20 mIU/l de TSH para la sangre extraída del talón
- 25 mUI/l de TSH para la sangre del cordón
Etnia
Un estudio del año 2020 estableció una diferencia entre la etnia/raza para el 79,1% de los biomarcadores del RUSP (Recommended Uniform Screening Panel) [8]. Este dato confirma la necesidad de cut-offs específicos de cada laboratorio.
¿Cuál es el impacto de los falsos positivos/negativos sobre el cut-off?
Si se utiliza el método estadístico, se tienen en cuenta miles de muestras (dos o tres mil como mínimo). Así pues, la presencia de un falso positivo o negativo influirá poco en el valor del cut-off. En contrapartida, si se identifican varios falsos negativos, habrá que plantear una nueva definición del cut-off.
Una experiencia concreta en laboratorio
En el laboratorio de Bioquímica Genética Humana (CHU de Lieja), el método utilizado es el de los porcentajes: para calcular los cut-off se tiene en cuenta un mínimo de dos mil pacientes. Se revisan cada año.
En algunos casos, este cálculo estadístico incluye covariables. Por ejemplo, el diagnóstico de la hiperplasia de las suprarrenales (17-OHP) incluye la edad gestacional o el peso al nacer.
También se utiliza la definición de dos cut-offs. El ejemplo se ilustra mediante la dosis de la TSH. El porcentaje del 99,5 equivale al «umbral de positividad»; la muestra se analizará una segunda vez. El porcentaje 99,99 corresponde al «umbral de aviso urgente»: el pediatra a cargo del paciente será avisado inmediatamente.
¿Necesita ayuda para determinar sus propios cut-off?
Quiere saber más sobre el RUSP : Recommended Uniform Screening Panel
Sources:
[1] APHL, Overview of Cutoff Determinations and Risk Assessment Methods used in Dried Blood Spot Newborn Screening – Role of Cutoffs and Other Methods of Data Analysis https://www.aphl.org/programs/newborn_screening/Documents/Overview%20on%20Cutoff%20Determinations%20and%20RIsk%20Assessment%20Methods_final.pdf
[2] Borrajo, G.J.C. (2016) ‘Newborn Screening for Phenylketonuria: Latin American Consensus Guidelines’, Journal of Inborn Errors of Metabolism and Screening, 4.
[3] Olgemöller, B. et al. (2003) ‘Screening for Congenital Adrenal Hyperplasia: Adjustment of 17-Hydroxyprogesterone Cut-off Values to Both Age and Birth Weight Markedly Improves the Predictive value’, The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism, 88(12), 5790–5794.
[4] Wilson, K. et al. (2013) ‘Metabolomics of prematurity: analysis of patterns of amino acids, enzymes, and endocrine markets by categories of gestational age’, Pediatric Research, 75, 367–373.
[5] Vernooij-van Langen, A. M. M. et al. (2012) ‘The influence of sex, gestational age, birth weight, blood transfusion, and timing of the heel prick on the pancreatitis-associated protein concentration in newborn screening for cystic fibrosis’, Journal of Inherited Metabolic Disease, 36(1), 147–154.
[6] Hashemipour, M. et al. (2018) ‘Screening of congenital hypothyroidism in preterm, low birth weight and very low birth weight neonates: A systematic review’. Pediatric Neonatology, 59, 3–14 (2018).
[7] Paul, P. G. et al. (2021) ‘Optimizing Cord Blood Thyroid Stimulating Hormone Cutoff for Screening of Congenital Hypothyroidism—Experience from Screening 164,000 Newborns in a Tertiary Hospital in India’. Indian Journal of Endocrinology and Metabolism, 25(4),348–353.
[8] Peng, G. et al. (2020) ‘Ethnic variability in newborn metabolic screening markers associated with false-positive outcomes’. Journal of Inherited Metabolic Disease, 43(5), 934–943.
Source : Madeleine Boulanger, PhD
