Le cut-off, meilleur allié du clinicien en dépistage néonatal

En médecine, le cut-off peut être généralisé comme un seuil discriminant les malades des patients sains. Pour le dépistage des nouveau-nés, il représente un bon compromis : éviter les faux-négatifs, limiter les faux-positifs.

Les fabricants proposent une valeur seuil dans leurs modes d’emploi mais elle n’est peut-être pas adaptée à vos pratiques… Poids, âge gestationnel, ethnie, méthode de prélèvement… Les facteurs impactant le cut-off peuvent être nombreux.

Cet article vise à démystifier ce seuil et partager le retour d’un laboratoire en Belgique, le laboratoire de Biochimie Génétique Humaine du CHU de Liège.

Le cut-off : un rôle unique pour plusieurs approches

Le leitmotiv en dépistage des nouveau-nés est identique pour toutes les maladies : identifier les bébés malades, éviter le rappel d’enfants sains. Un seuil de risque de maladie, le cut-off, permet de les différencier. Deux grandes approches existent pour le définir :

• Fondée sur la littérature scientifique (régionale ou mondiale)
• Sur base statistique comme un percentile ou un multiple de la médiane

Ces méthodes peuvent ensuite être déclinées – définition de cut-offs par tranches d’âge, considération multivariée d’un paramètre (intégrant l’âge gestationnel), etc.

Dans tous les cas, l’APHL (Association of Public Health Laboratories) recommande à tous les laboratoires de déterminer un cut-off préliminaire et de le valider. Ces conseils sont publiés et disponibles en ligne [1].

Quels facteurs influencent le cut-off ?

Ces facteurs sont propres à chaque maladie. Une recherche bibliographique peut s’avérer utile. Voici une liste non exhaustive illustrée par des exemples de la littérature.

Méthode de dépistage

Le cut-off du dépistage néonatal de la phénylcétonurie (PKU) peut différer selon la méthode utilisée. Le consensus latinoaméricain recommande les valeurs suivantes [2] :

• 2,0 à 2,5 mg/dL pour les tests enzymatiques en colo- ou fluorimétrie
• 1,0 à 1,5 mg/dL pour la spectrométrie de masse en tandem
• 3,0 mg/dL pour les tests d’inhibition bactérienne, technique la moins sensible

Âge gestationnel, poids à la naissance et âge lors du prélèvement

Les concentrations en 17-OHP sont plus élevées chez les prématurés et les bébés de faible poids, et diminuent avec l’âge croissant. Établir plusieurs cut-offs, triés par poids, âge et délai entre la naissance et le prélèvement, améliore l’efficacité du dépistage de l’hyperplasie congénitale des surrénales (moins de faux positifs) [3].

La prématurité peut également augmenter le risque de faux-négatifs/positifs pour l’hypothyroïdie congénitale (TSH, T4), certaines maladies métaboliques dont la phénylcétonurie (PKU) et la maladie du sirop d’érable (MSUD), ou la mucoviscidose (PAP) [4 – 6]. Ce facteur doit donc être considéré en regard du cut-off.

Type d’échantillon

Dans certains pays, l’hypothyroïdie congénitale est dépistée selon deux cut-offs, propre à chaque type de prélèvement sanguin [7] :

• 20 mIU/L de TSH pour le sang prélevé au talon
• 25 mUI/L de TSH pour le sang de cordon

Ethnie

Une étude de 2020 établit une différence entre ethnie/race pour 79.1% des biomarqueurs du RUSP (Recommended Uniform Screening Panel) [8]. Cela confirme la nécessité de cut-offs propres à chaque laboratoire.

Les faux-positifs/négatifs, quel impact sur le cut-off ?

Si l’approche statistique est privilégiée, des milliers d’échantillons sont considérés (deux à trois milliers au minimum). La présence d’un faux positif ou négatif influencera donc peu la valeur du cut-off. En revanche, si plusieurs faux négatifs sont signalés, une redéfinition du cut-off doit être envisagée.

Une expérience concrète en laboratoire

Dans le laboratoire de Biochimie Génétique Humaine (CHU de Liège), l’approche privilégiée est celle des percentiles : un minimum de deux milles patients sont considérés pour calculer les cut-offs. Ils sont revus annuellement.

Dans certains cas, ce calcul statistique intègre des covariables. Par exemple, le dépistage de l’hyperplasie des surrénales (17-OHP) comprend l’âge gestationnel ou le poids à la naissance.

La définition de deux cut-offs est aussi pratiquée. L’exemple est illustré par le dosage de la TSH. Le 99,5^e percentile équivaut au « seuil de positivité » ; l’échantillon sera retesté en duplicat. Le 99,99^e percentile correspond au « seuil de rappel urgent » : le pédiatre en charge du patient est immédiatement rappelé.

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Sources:

[1] APHL, Overview of Cutoff Determinations and Risk Assessment Methods used in Dried Blood Spot Newborn Screening – Role of Cutoffs and Other Methods of Data Analysis https://www.aphl.org/programs/newborn_screening/Documents/Overview%20on%20Cutoff%20Determinations%20and%20RIsk%20Assessment%20Methods_final.pdf

[2] Borrajo, G.J.C. (2016) ‘Newborn Screening for Phenylketonuria: Latin American Consensus Guidelines’, Journal of Inborn Errors of Metabolism and Screening, 4.

[3] Olgemöller, B. et al. (2003) ‘Screening for Congenital Adrenal Hyperplasia: Adjustment of 17-Hydroxyprogesterone Cut-off Values to Both Age and Birth Weight Markedly Improves the Predictive value’, The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism, 88(12), 5790–5794.

[4] Wilson, K. et al. (2013) ‘Metabolomics of prematurity: analysis of patterns of amino acids, enzymes, and endocrine markets by categories of gestational age’, Pediatric Research, 75, 367–373.

[5] Vernooij-van Langen, A. M. M. et al. (2012) ‘The influence of sex, gestational age, birth weight, blood transfusion, and timing of the heel prick on the pancreatitis-associated protein concentration in newborn screening for cystic fibrosis’, Journal of Inherited Metabolic Disease, 36(1), 147–154.

[6] Hashemipour, M. et al. (2018) ‘Screening of congenital hypothyroidism in preterm, low birth weight and very low birth weight neonates: A systematic review’. Pediatric Neonatology, 59, 3–14 (2018).

[7] Paul, P. G. et al. (2021) ‘Optimizing Cord Blood Thyroid Stimulating Hormone Cutoff for Screening of Congenital Hypothyroidism—Experience from Screening 164,000 Newborns in a Tertiary Hospital in India’. Indian Journal of Endocrinology and Metabolism, 25(4),348–353.

[8] Peng, G. et al. (2020) ‘Ethnic variability in newborn metabolic screening markers associated with false-positive outcomes’. Journal of Inherited Metabolic Disease, 43(5), 934–943.