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Enfermedades raras
Atrofia muscular espinal
Historia
El tratamiento de la atrofia muscular espinal (spinal muscular atrophy, SMA), ha evolucionado considerablemente en el transcurso de los últimos años. Los diferentes ensayos que apuntan a aumentar a producción de a proteína SMN, de la cual hay un déficit en la AME, han demostrado sistemáticamente una eficacia inversamente proporcional a la duración de la enfermedad.
Por consiguiente, la implementación de un programa de cribado neonatal de atrofia muscular espinal se ha impuesto rápidamente como evidencia médico-económica en numerosos países.
Prevalencia de la atrofia muscular espinal en función de la zona geográfica
Globalmente, la prevalencia de la atrofia muscular espinal se estima que es de un individuo de cada 12 000. Sin embargo, es más frecuente en las poblaciones de origen caucásico (1/8000), mientras que las poblaciones hispánicas y africanas parecen estar menos afectadas (1/19 000).
Aspectos clínicos
La atrofia muscular espinal es una enfermedad neuromuscular rara que se caracteriza por una debilidad muscular progresiva causada por la pérdida prematura de neuronas motoras anteriores de la médula espinal y de los núcleos del tronco encefálico.
En aproximadamente el 95 % de los casos, la enfermedad está relacionada con una deleción homocigótica del exón 7 del gen SMN1, un gen que se encuentra en el cromosoma 5 (5q12.2 q13.3). Esta deleción obstaculiza la síntesis de la proteína SMN, esencial para la supervivencia de las neuronas motoras. Aproximadamente el 5 % de los pacientes que padecen AME son portadores de una deleción heterocigótica del exón 7 del SMN1 en combinación con una mutación puntual del segundo alelo (es decir, heterocigoto compuesto).
La gravedad clínica de la AME está estrechamente ligada a la presencia de un segundo gen, el SMN2. Este pseudogen, que presenta más del 99 % de homología con el gen SMN1, solo permite producir aproximadamente el 10 % de proteína SMN funcional. El fenotipo de los pacientes con AME es por lo tanto menos grave y tan lentamente evolutivo como la cantidad de copias del gen SMN2 es elevada (Tabla 1).
Tabla 1. Clasificación de subtipos de ADS
| Tipo | Cantidad de copias de SMN2 predecible* | Edad de aparición de los primeros signos clínicos | Esperanza de vida | Fenotipo motor |
|---|---|---|---|---|
| AME 0 | 1 | Prenatal | <6 meses | Hipotonía neonatal grave, insuficiencia respiratoria precoz |
| AME I Enfermedad de Werdnig-Hoffmann | 2-3 | <6 meses |
Generalmente <2 años |
No logran sentarse, dificultad de ingestión variable, requieren asistencia respiratoria |
| AME II | 3 | 6-18 meses | 70 % siguen con vida a los 25 años | Pueden mantenerse sentados sin ayuda, no pueden caminar |
| AME III Enfermedad de Kugelberg-Welande | 3-4 | >18 meses | Normal | Pueden caminar de forma independiente, después hay pérdida progresiva de la movilidad |
| AME IV | >4 | Adulto | Normal | Normal |
| * Las divergencias entre la cantidad de copias de SMN2 predecible con respecto al fenotipo de un paciente pueden ser múltiples: mutación críptica, deleción parcial o hipermetilación del gen SMN2, efecto modificador o epigenético de otros genes que en la actualidad no están identificados. Así, en muy raras ocasiones, hay pacientes con AME portadores de 4, o incluso de 5, copias del SMN2 que presentan un fenotipo de tipo I, e inversamente, pacientes que presentan 2 copias de SMN2 que pueden manifestar los primeros síntomas muy tardíamente. | ||||
Cribado neonatal de la atrofia muscular espinal
Método por PCR-cuantitativa (qPCR) destinado a la identificación de deleciones homocigóticas del exón 7 del gen SMN1.
Los individuos con heterocigoto compuesto (es decir, portadores de una deleción del exón 7 del gen SMN1 sobre un alelo y una mutación puntual del segundo alelo) no son detectados por esta prueba de diagnóstico. El método tampoco tiene como objetivo identificar a los sujetos portadores de heterocigotos de una deleción del exón 7 del SMN1.
Tratamiento
El tratamiento de la atrofia muscular de tipo I era hasta hace poco esencialmente de cuidados paliativos.
Sin embargo, recientemente, dos ensayos clínicos han demostrado que un nuevo tratamiento inyectable intratecal, el Nusinersen®, permite a los pacientes afectados por AME tipo I y tipo II prolongar significativamente su supervivencia, en el caso de los del tipo I, y adquirir funciones motrices nuevas, en el caso de los tipos de atrofia muscular espinal I y II. Los resultados de estos ensayos se han confirmado en pacientes de más edad, pero con menor eficacia. El Nusinersen es un oligonucléotido antisentido que interfiere con el empalme del gen SMN2. Esto permite restaurar, a partir del gen SMN2, una síntesis de la proteína SMN completa. Los resultados de los diferentes ensayos terapéuticos han llevado rápidamente a la Food and Drug Administration, FDA (Administración de Drogas y Alimentos) y a la European Medicine Agency, EMA (Agencia Europea de Medicamentos) a autorizar la comercialización de este nuevo tratamiento.
Paralelamente, un ensayo de una terapia génica que utiliza un Adenovirus-Associated-Virus que produce una copia del SMN1 funcional (es decir, AVXS-101) también ha demostrado tener una eficacia notable en los pacientes que padecen AME de tipo I. Esta opción terapéutica hoy está aprobada por la FDA.
Por último, también se está evaluando la eficacia de un modificador del empalme (risdiplam) en diversos ensayos clínicos sobre los tipos de atrofia muscular espinal, AME tipo I y AME tipo II. También hay en desarrollo clínico otros enfoques, por ejemplo, para aumentar la masa muscular (antimiostatina) o para activar la contracción muscular (activador de la troponina).
Herencia
La atrofia muscular espinal se hereda de manera autosómica recesiva.