Maladies rares
L'incidence de la phénylcétonurie est d'environ 1 sur 10.000 dans les populations européennes. La maladie est moins fréquente au sein de la population afro-américaine, avec une incidence d'environ 1 sur 50 000. Rare en Finlande et au Japon, l’incidence peut varier considérablement entre différentes régions.
La phénylcétonurie (PCU) est causée par le déficit d’une enzyme hépatique, la Phénylalanine Hydroxylase (PAH), qui catalyse la transformation de phénylalanine (Phe) en tyrosine. L’activité de la PAH est conditionnée par la présence d’un cofacteur, la tétrahydrobioptérine.
Non traitée, les symptômes apparaissent dès les premiers mois de vie et peuvent être de très sévères à légers. Les manifestations cliniques incluent déficit intellectuel irréversible, retard de croissance, microcéphalie, convulsions, tremblements, vomissements et odeur typique (souris). Ces patients ont souvent la peau et les cheveux clairs, conséquence d'un déficit en tyrosine.
En outre, une forme plus sévère d’hyperphénylalaninémie existe, la PCU maligne. Cette anomalie n’est pas causée directement par un déficit en PAH, mais par un défaut de synthèse de son cofacteur, la tetrahydrobioptérine. Comptant pour approximativement 1-2% des cas de phénylcétonurie, la PCU maligne se caractérise à la fois par une hyperphénylalaninémie et par un déficit en neurotransmetteurs (sérotonine et dopamine). Les signes cliniques incluent retard psychomoteur, microcéphalie, épilepsie myoclonique, hyperthermie, difficultés de déglutition et hypersalivation.
Le diagnostic de PCU repose sur une mesure de l’augmentation de la phénylalanine dans le sang. On en distingue majoritairement trois formes, en fonction du niveau d’atteinte de l’activité de la PAH et du taux de phénylalanine plasmatique en résultant :
La confirmation du diagnostic est réalisée par un contrôle des concentrations plasmatiques de phénylalanine, sur un nouveau prélèvement, et par une analyse moléculaire du gène PAH.
Afin d’exclure tout éventuel déficit en DHPR (PCU maligne), une mesure des bioptérines urinaires et de la dihydroptérine réductase (DHPR) sanguine devra également être systématiquement envisagée. Si cette analyse se révèle positive, une analyse du gène QDPR devra être considérée.
Le traitement sera adapté au déficit enzymatique identifié. La phénylcétonurie classique ou modérée est traitée par un régime diététique appauvri en phénylalanine. Plus la forme de la PCU est sévère, plus le régime sera restrictif. Ce régime devra être très strict pendant les 10 premières années de vie, puis il pourra être quelque peu assoupli. Un régime rigoureux devra également être suivi chez les femmes envisageant une grossesse afin d’éviter une intoxication du fœtus.
Certains patients (15 à 30%) sont répondeurs à un traitement par tétrahydrobioptérine (sapropterine), qui permet de faire baisser les concentrations de phénylalanine plasmatiques. Ces patients peuvent par conséquent suivre un régime appauvri en phénylalanine moins contraignant.
Les patients présentant une hyperphénylalaninémie ne suivent généralement pas de régime, mais doivent être monitorés régulièrement, en particulier s’il s’agit d’une fille car leurs grossesses futures devront être surveillées.
La PCU maligne est également prise en charge par une surveillance diététique de phénylalanine, complémentée par une supplémentation en sapropterin et par un traitement médicamenteux visant à restaurer les niveaux de neurotransmetteurs (L-Dopa/carbidopa et 5-hydroxy-tryptophane). Le déficit progressif en folates cérébraux est prévenu par la supplémentation en acide folinique.
La phénylcétonurie est héritée selon un mode autosomique récessif.
Le kit NEONATAL PKU Screening Assay est un test enzymatique quantitatif utilisé dans le cadre du dépistage néonatal de phénylcétonurie (PCU). Il permet de quantifier une concentration anormale de phénylalanine dans des échantillons de sang séché sur papier buvard de type 903® ou 226.
