Historique
La prise en charge de l’amyotrophie spinale antérieure (SMA) a considérablement évolué au cours des dernières années. Les différents essais visant à augmenter la production de la protéine SMN déficitaire dans la SMA ont systématiquement montré une efficacité inversement proportionnelle à la durée de la maladie.
Dès lors, l’implémentation d’un programme de dépistage néonatal s’est rapidement imposée comme une évidence médico-économique dans de nombreux pays.
Prévalence en fonction de la zone géographique
Globalement, la prévalence de la SMA est estimée à un individu sur 12.000. Celle-ci apparait toutefois plus élevée dans les populations d’origine caucasienne (1 / 8.000), tandis que les populations hispaniques et africaines semblent moins affectées (1 / 19.000).
Clinique
La SMA est une maladie neuromusculaire rare caractérisée par une faiblesse musculaire progressive engendrée par la perte prématurée des motoneurones antérieurs de la moelle épinière et des noyaux du tronc cérébral.
La maladie est associée, pour près de 95% des cas, à une délétion homozygote de l’exon 7 du gène SMN1, gène localisé sur le chromosome 5 (5q12.2-q13.3). Cette délétion entrave la synthèse de la protéine SMN, essentielle à la survie des neurones moteurs. Approximativement 5% des patients atteins de SMA sont quant à eux porteurs d’une délétion hétérozygote de l’exon 7 de SMN1 combinée avec une mutation ponctuelle sur le second allèle (ie. hétérozygote composite).
La sévérité clinique de la SMA est étroitement liée à la présence d’un second gène, SMN2. Ce pseudogène, présentant plus de 99% d’homologie avec le gène SMN1, ne permet de produire qu’approximativement 10% de protéine SMN fonctionnelle. Le phénotype des patients SMA s’avère ainsi d'autant moins sévère et d’autant plus lentement évolutif que le nombre de copies du gène SMN2 est élevé (Table 1).
Table 1. Classification des sous-types de SMA
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Type
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Nombre de copies SMN2 attendu*
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Age d’apparition des premiers signes cliniques
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Espérance de vie
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Phénotype moteur
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SMA 0
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1
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Prénatal
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<6 mois
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Hypotonie néonatale sévère, détresse respiratoire précoce
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SMA I
Maladie de Werdnig-Hoffmann
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2-3
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<6 mois
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Généralement <2 ans
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Absence d’acquisition de la station assise, difficulté d’ingestion variable, nécessitant une assistance respiratoire
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SMA II
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3
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6-18 mois
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70% sont en vie à 25 ans
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Maintient une position assise indépendante, absence d’acquisition de la marche
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SMA III
Maladie de Kugelberg-Welander
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3-4
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>18 mois
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Normale
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Marche indépendante puis perte motrice progressive
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SMA IV
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>4
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Adulte
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Normale
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Normal
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* Les divergences entre le nombre de copies SMN2 attendu par rapport au phénotype d’un patient peuvent être multiples : mutation cryptique, délétion partielle ou hyperméthylation du gène SMN2, effet modificateur ou épigénétique d’autres gènes à l’heure actuelle non identifiés. Ainsi, de rares patients SMA porteurs de 4, voire 5 copies SMN2 présentent un phénotype de type I, et inversement, des patients présentant 2 copies de SMN2 peuvent manifester les premiers symptômes très tardivement.
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Traitement
La prise en charge de la SMA type I relevait jusqu’il y a peu essentiellement du domaine des soins palliatifs.
Récemment toutefois, deux essais cliniques ont démontré qu’un nouveau traitement injectable en intrathécal, le Nusinersen® , permettait aux patients atteints de SMA type I et type II de prolonger significativement leur survie pour les SMA type I et d’acquérir des fonctions motrices nouvelles pour les SMA type I et II. Les résultats de ces essais ont été confirmés chez des patients plus âgés, mais avec une efficacité moindre. Le Nusinersen est un oligonucléotide antisens qui interfère avec l’épissage du gène SMN2. Cette action permet de restaurer, à partir du gène SMN2, une synthèse de la protéine SMN complète. Les résultats des différents essais thérapeutiques ont rapidement mené la Food and Drug Administration (FDA) et l’European Medicine Agency (EMA) à autoriser la mise sur le marché de ce nouveau traitement.
Parallèlement, un essai de thérapie génique mettant en œuvre un Adénovirus-Associated-Virus délivrant une copie SMN1 fonctionnelle (ie. AVXS-101) a également démontré une efficacité remarquable chez les patients atteints de SMA type I. Cette option thérapeutique est aujourd’hui approuvée par la FDA.
Enfin, l’efficacité d’un modificateur de l’épissage (risdiplam) est également évaluée au travers de divers essais thérapeutiques dans la SMA de type I et la SMA de type II. D’autres approches, visant à augmenter la masse musculaire (antimyostatine) ou à activer la contraction musculaire (activateur de la troponine) sont également en développement clinique.
Hérédité
La SMA est héritée selon un mode autosomique récessif.
